BRONCODILATADORES


Dra. Nelly del Valle Lugo de Vallin
Dra. Idania Maradei de Irastorza
INTRODUCCIÓN
El sistema respiratorio incluye las vías aéreas superiores, las cavidades nasales, la faringe y tráquea, así como los bronquios y bronquiolos. Todo el árbol bronquial en mayor o en menor grado está cubierto por músculo liso, el cual es inervado exclusivamente por fibras parasimpáticas las cuales al estimularse producen broncoconstricción. La broncoconstricción es una característica importante de las enfermedades que afectan las vías aéreas inferiores como el asma Bronquial, Bronquitis aguda y crónica, infecciones virales y ocasionalmente infecciones respiratorias bacterianas.
Las principales modalidades terapéuticas son la administración de agentes Broncodilatadores y Esteroides antiinflamatorios.
El Asma Bronquial constituye una enfermedad inflamatoria caracterizada por la obstrucción generalizada y reversible de las vías aéreas, que se instaura de forma recurrente inducida por una variedad de estímulos. Como factor subyacente existe una hiperreactividad bronquial, es decir, una tendencia incrementada a la broncoconstricción como respuesta a una gran variedad de estímulos (tanto físicos como químicos), entre los cuales tenemos: alergenos, ejercicio, frío, tabaco, contaminantes atmosféricos, estados emocionales, infecciones respiratorias, fármacos como ácido acetilsalicílico, indometacina, etc. 
Hoy en día está claro que en el asma (incluso en la leve) existe inflitración de células inflamatorias, especialmente eosinófilos, en la submucosa de las vías aéreas y que el grado de inflamación de las vías aéreas condiciona el grado de hiperrreactividad bronquial y la gravedad de la enfermedad.
En la mayoría de los casos, las crisis asmática está integrada por dos fases principales: 1) La fase inicial o de respuesta inmediata y 2) La fase inflamatoria tardía.
  1. La fase inicial o de respuesta inmediata * se instaura bruscamente y se caracteriza sobre todo por la existencia de broncoespasmo. Las células implicadas son fundamentalmente los mastocitos o células cebadas y en menor grado los basófilos, también pueden participar plaquetas y macrófagos alveolares. Esta fase es el resultado de la interacción de un alergeno específico con un anticuerpo IgE unidos a receptores Fc de la superficie de estas células. Esta interacción da lugar a modificaciones de dichos receptores y origina una compleja secuencia de acontecimientos bioquímicos que producen activación celular, metabolismo del ácido araquidónico y liberación de mediadores con propiedades espasmogénicas y vasoactivas. Los mediadores bioquímicos hasta ahora identificados comprenden: histamina, diversas enzimas, mediadores generados de la vía del ácido araquidónico  ê prostaglandinas E2a y D2, leucotrienos LTC4-LTD4- LTE4, factor activador plaquetario (PAF), adenosina, bradiquininas, así como factores quimiotácticos: PAF, LTB4, Factor quimiotáctico de eosinófilos, Factor quimiotáctico de neutrófilos. También ha sido implicada la liberación de acetilcolina y sustancia P de los nervios parasimpaticos.
Cada uno de estos mediadores bioquímicos posee varios efectos potentes en la inflamación de las vías respiratorias.
El resultado de la vasodilatación, la mayor permeabilidad vascular y el incremento de la adherencia endotelial a los leucocitos es la entrada de células de inflamación desde la circulación a los tejidos. También los factores quimiotácticos atraen a las células inflamatorias poniendo en marcha la 2)Fase inflamatoria tardía + que se caracteriza por broncoespasmo acompañado de vasodilatación, edema de la mucosa, hipersecreción de moco y a la larga hipertrofia de la musculatura lisa. En esta fase, se produce la infiltración y activación de eosinófilos (células infiltrantes) y en menor grado de neutrófilos, linfocitos, macrófagos y plaquetas. Estas células a su vez liberan nuevos mediadores espasmogénicos, vasoactivos y quimiotácticos que perpetúan el proceso. Además, los eosinófilos liberan sustancias altamente lesivas para el epitelio bronquial (PAF, la proteína básica principal, proteínas catiónicas, anión superóxido y peróxido de hidrógeno). El daño epitelial originado favorecerá la exposición de las terminaciones nerviosas a los agentes irritantes, siendo estimuladas más fácilmente. Todos estos fenómenos que ocurren durante la fase tardía condicionan el grado de hiperreactividad bronquial y por lo tanto la gravedad de la enfermedad.
En resumen, el asma tiene las siguientes características patológicas:
  • Contracción del músculo liso bronquial.
  • Engrosamiento de la mucosa por edema e infiltración celular.
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  • Espesamiento del moco el cual se hace anormalmente grueso y viscoso en la luz de las vías respiratorias
    		•
  • Aumento de la permeabilidad vascular.
    		•
    Este esquema prevé que un fármaco que modifique a un solo mediador quizá no brinde beneficio sustancial, porque intervienen en el fenómeno innumerables mediadores.
    Las principales modalidades terapeúticas son la administración de agentes broncodilatadores y esteroides antiinflamatorias 
    1. CLASIFICACION DE LOS AGENTES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA BRONQUIAL
     
    1. Fármacos Broncodilatadores
      1. Simpaticomiméticos
  • Anticolinérgicos
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  • Metilxantinas (Teofilina)
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    1. Fármacos "preventivos" *
      1. Cromolín y Nedocromil
    1. Fármacos antiinflamatorios
    3.1. Corticosteroides
    * En algunos textos estos fármacos se incluyen como Fármacos antiinflamatorios.
    En el manejo del asma el enfoque deseable es el tratamiento preventivo, este concepto abarca el uso de agentes farmacoterapéuticos específicos capaces no solo de abolir la fase inmediata de la reacción asmática alérgica, sino también de suprimir el consecuente componente inflamatorio de la fase tardía.Sin embargo, los síntomas asmáticos pueden producirse en forma aguda o presentarse como exacerbaciones asmáticas en quienes están siendo tratados. Específicamente la fármacoterapia pone de relieve el uso de cromolín o corticosteroides tópicos en el manejo del asma alérgica. Para los episodios agudos o de exacerbación sintomática aguda estos agentes debe complementarse con agentes broncodilatadores según las necesidades.
    Los fármacos "preventivos" llamados también antialérgicos o inhibidores de la liberación de mediadores, aparentemente estabilizan las membranas de los mastocitos impidiendo su degranulación y la liberación de mediadores. Modifican las fases inmediata y tardía de la reactividad bronquial como lo evidencia el bloqueo de ambas fases de la broncoconstricción inducida por alergenos. También pueden impedir el asma inducida por el ejercicio, por aspirina o la reactividad en los animales cuando se los administra antes del ejercicio o de la exposición al animal.
    En conclusión, los fármacos "preventivos" inhiben de manera eficaz tanto el asma inducida por antígenos como la inducida por ejercicio o uso de aspirina y el uso crónico puede reducir el nivel global de reactividad bronquial; sin embargo estos fármacos carecen de efecto sobre el tono del músculo liso de las vías aéreas y son ineficaces en la reversión del broncoespasmo asmático.
    Los fármacos antiinflamatorios o modificadores de la respuesta flamatoria no tienen efectos sobre la fase inmediata del asma bronquial, al igual que los anteriores, estos fármacos no relajan el músculo liso de las vías aéreas directamente sino que modifican la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias, probablemente entre otros mecanismos, porque los corticosteroides pueden inhibir la liberación de ácido araquidónico a partir de las membranas celulares y por tanto bloquear el primer paso en la producción de eicosanoides a partir del ácido araquidónico. De manera que ellos inhiben la fase inflamatoria tardía del asma bronquial.
    Los fármacos broncodilatadores, son capaces de relajar el músculo liso de las vías aéreas. Su uso clínico se basa en dos supuestos:
    • Que en la patología a tratar el componente motor o broncoconstricción tiene un papel significativo y
  • Que este fenómeno es de naturaleza reversible e influenciable por fármacos relajantes.
    		•
    En el manejo del asma, los agentes broncodilatadores son importantes medicaciones auxiliares para el control de síntomas agudos o de exacerbaciones.
     
    AGENTES SIMPATICOMIMÉTICOS
     
    Introducción
    Aunque el Sistema nervioso simpático no tiene un papel preponderante en el mantenimiento fisiológico del tono bronquial, existen abundantes adrenoreceptores b 2 ampliamente distribuidos en el árbol traqueobronquial:
    En el músculo liso de la vías aéreas de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea hasta los bronquio terminal).
    En el epitelio traqueobronquial.
    En las glándulas submucosas.
    En el músculo liso vascular.
    En las paredes alveolares.
    En las células con capacidad de liberar mediadores (mastocitos-basófilos-eosinófilos).
    En los ganglios y terminaciones nerviosas posganglionares colinérgicas.
    La activación de estos receptores produce:
    Broncodilatación.
    Vasodilatación.
    Inhibición de la liberación de mediadores por el mastocito.
    Aumento del aclaramiento mucociliar.
    Inhibición de la liberación de neurotransmisores (acetilcolina).
    En el árbol traqueobronquial también existen receptores a aunque en menor proporción y en preparaciones aisladas, la broncoconstricción solo se pone en evidencia en presencia de bloqueo b .
    En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica el tono bronquial, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo que indica que en estos individuos existe una activación tónica de los adrenorecepores beta, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo.
    Todas estas consideraciones ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores b 2 en el tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma bronquial.
    Sin embargo, no todos los fármacos simpaticomiméticos utilizados como broncodilatadores estimulan selectivamente los receptores b 2, sino que también estimulan otros receptores adrenérgicos como los a y b 1, por ello vamos a repasar la localización de estos receptores y los efectos de su estimulación para comprender mejor la acción de estos fármacos.
    Tejido Receptor
    Respuesta
    Vías respiratorias b 2
    • Broncodilatación 
    • Inhibición de la liberación de mediadores del mastocito 
    • Aumento del aclaramiento mucociliar.
      a
    • Broncoconstricción
    • Aumento de la liberación de mediadores del mastocito
    Corazón b 1
    • Inotropismo positivo 
    • Cronotropismo positivo 
    • Dromotropismo positivo
    Vasos Sanguíneos b 2
    • Dilatación
      a
    • Constricción
    Músculo Esquelético b 2
    • Tremor
    Útero b 2
    • Relajación
    Metabolismo b 2/b 3
    • Aumento de la glicemia 
    • Estimulación de la liberación de insulina 
    • Aumento de Ac. Grasos en plasma 
    • Disminución de potasio en sangre
    Riñón b 2
    • Estimula liberación de renina

     
     
    1. Clasificación de los fármacos simpaticomiméticos utilizados en el tratamiento del asma, de acuerdo al tipo de receptor estimulado.
    • Con efecto a y b ( a 1, a 2, b 1 y b 2)
    Adrenalina
    Efedrina
    • Con efecto b no selectivo (b 1- b 2)
    Isoproterenol
    • Con efecto b 2 selectivo
    Isoetarina
    Metaproterenol (b 1 en menor grado)
    Terbutalina
    Albuterol (Salbutamol)
    Pirbuterol
    Bitolterol
    Fenoterol
    Ritodrina
    Formoterol
    Salmeterol
    Clenbuterol
    Tulobuterol
    Como se puede apreciar en esta clasificación hay una gran cantidad de fármacos simpaticomiméticos que además de estimular los receptores b 2 también estimulan los receptores a y b 1, lo cual es inconveniente ya que dan origen a una serie de efectos colaterales derivados de esta estimulación. En concordancia, se han desarrollado drogas con afinidad preferencial por los receptores b 2 en comparación con los b 1. Sin embargo, la selectividad no es absoluta y se pierde en concentraciones suficientemente elevadas de estas drogas.
    C. Relación estructura química-actividad
    La b -fenil etilamina se puede considerar el compuesto precursor a partir del cual derivan los medicamentos simpaticomiméticos. Está constituida por un anillo bencénico o fenilo con una cadena lateral que es etilamina.
    Las sustituciones en la molécula de la b -fenil etilamina van a dar lugar a modificaciones en los efectos de los medicamentos. Estas sustituciones pueden hacerse:
    1. En el grupo amino-terminal.
  • En el anillo bencénico.
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  • En los carbonos a o b .
    		•
    • La sustitución por grupos –OH en las posiciones 3 y 4 origina a los fármacos simpaticomiméticos conocidos como CATECOLAMINAS.
  • El incremento en el tamaño de los sustitutos en el radical amino tiende a incrementar la actividad del receptor b : cuanto más grande sea el sustituto en el grupo amino menor será la actividad sobre los receptores a .
    		•
  • La sustitución de un metilo en la NORADRENALINA produce ADRENALINA y amplifica la actividad de los receptores b 2.
    		•
  • La sustitución de un isopropilo en la NORADRENALINA produce ISOPROTERENOL, el cual tiene, mayor actividad beta y casi nula alfa.
    		•
  • Los agonistas b 2 selectivos requieren por lo general un sustituto en el grupo amino de gran tamaño.
    		•
  • La ausencia de uno o ambos grupos –OH en el anillo fenilo da lugar a agentes simpaticomiméticos pero no catecolamínicos, es decir una molécula no susceptible a la inactivación por la COMT (enzima catecol o-metiltransferasa que se encuentra principalmente en intestino e hígado).
    		•
  • Estos agentes tienen una mayor biodisponibilidad después de la administración oral y una mayor duración de acción en comparación con las catecolaminas. Además, cuando están los 2-OH ausentes aumenta la distribución de la molécula en el sistema nervioso central.
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  • La sustitución en el carbono a impide la oxidación de la molécula por la enzima monoaminooxidasa (MAO) prolongando la acción de tales agentes y le confiere capacidad para desplazar a las catecolaminas de sus sitios de almacenamiento en los nervios adrenérgicos, por ejemplo, la efedrina que tiene acción mixta.
    		•
    1. Mecanismo de Acción
    El mecanismo de acción de los agonistas beta ha sido estudiado con gran detalle. La activación de los tres subtipos de receptores (beta 1, beta2 y beta 3) promueve la activación de la proteina Gs (estimulante del acoplamiento) la cual va a estimular la activación de la enzima adenilciclasa, lo que conduce a la disociación de la subunidad a cargado con GTP. Esta subunidad a s activa de manera directa la adenilciclasa, dando como resultado un aumento en la velocidad de síntesis del AMPc a partir del ATP. El AMPc es el principal segundo mensajero en la activación de receptores beta.
    Este incremento en el AMPc acelera la inactivación de las cinasas tipo A de las cadenas ligeras de miosina (MLCK) y facilita la expulsión de calcio de la célula y/o su secuestro en el retículo sarcoplásmico lo que conlleva a la relajación en el músculo liso.
  • Acciones Farmacológicas. 
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    La acción mejor caracterizada de los agonistas de los adrenoreceptores de las vías respiratorias es la relajación del músculo liso de las mismas con la broncodilatación resultante. En general, la estimulación de los receptores b 2, relaja la musculatura lisa de las vías respiratorias, inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores a partir de las células cebadas y también puede aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la composición de las secreciones mucosas.
  • Utilidad de estos agentes en el tratamiento del Asma
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    Los estudios con provocación demuestran que los agonistas b -adrenérgicos pueden anular la respuesta asmática inmediata (broncoespasmo) pero carecen de efectos sobre la respuesta asmática tardía.
    Los agonistas adrenérgicos en aerosol son potentes broncodilatadores que se pueden usar solos para el tratamiento del Asma leve o intermitente o para prevenir o revertir el asma inducida por el ejercicio.
    En conclusión, los agentes simpáticomiméticos selectivos son útiles en el tratamiento del Asma intermitente, del Asma Alérgica Estacionaria y Perenne y del Asma Inducida por el Ejercicio. Además, son los medicamentos auxiliares para emplear en combinación con el Cromoglicato o los corticosteroides inhalatorios en el manejo del Asma Crónica.
    En el tratamiento inmediato (por inhalación) del broncoespasmo, al parecer hay pocas bases para elegir entre los agentes selectivos como el albuterol, terbutalina., etc. ya que cada uno de estos agentes tiene un comienzo de acción relativamente breve e igual eficacia.
     
    F. Agentes Específicos
    1. ADRENALINA
    Fue utilizada por primera vez como broncodilatador a principios de este siglo.
    Es un potente estimulante de los receptores tanto alfa como beta adrenérgicos, por lo cual son complejos sus efectos en los órganos blancos. 
    Produce una broncodilatación eficaz, de acción rápida cuando se inyecta por vía subcutánea o inhalada como un microaerosol a partir de un dispositivo presurizado. La broncodilatación máxima se logra en 15 minutos después de la inhalación y dura 60 a 90 minutos.
    La adrenalina es sustrato de la momoaminooxidasa (MAO) y de la catecol o-metiltransferasa (COMT) por lo que su efecto es rápido.
    Debido a que la adrenalina estimula receptores a y b (tanto b 1 como b 2) presenta efectos adversos problemáticos como taquicardia, arritmias, hipertensión arterial, agravamiento de la angina de pecho, ansiedad y tremor.
  • EFEDRINA
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    Es quizá el fármaco que tiene la historia más larga que cualquier otro agente, en el tratamiento del asma ya que se utilizó en China por más de 2.000 antes que se introdujera en la medicina occidental en 1924.
    Comparada con la adrenalina, la efedrina es menos potente, pero su acción es más prolongada (2-4 horas).
    Tiene actividad por vía oral y sus efectos centrales son más pronunciados. 
    Debido a que estimula tanto receptores alfa como beta adrenérgicos, sus efectos adversos son similares a los producidos por la adrenalina. 
    No tiene ventajas sobre agentes más selectivos, excepto por su bajo costo y su uso debe evitarse si es posible.
  • ISOPROTERENOL
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    Fue introducido en la década de los 40 como un beta agonista puro y fue muy utilizado como broncodilatador.
    El isoproterenol relaja casi todas las variedades de músculo liso cuando su tono es alto, pero esta acción es más pronunciada en los músculos lisos bronquial y gastrointestinal.
    Además, al estimular los receptores beta 1, produce un efecto cronotrópico e inotrópico positivo con aumento del volúmen minuto, pero puede producir palpitaciones, taquicardia y arrítmias y debido a la relajación del músculo liso vascular disminuye la resistencia vascular periférica con disminución de la presión arterial diastólica. Otros efectos adversos son hiperglicemia y tremor.
    El isoproterenol se absorbe con facilidad cuando se administra en forma de aerosol. Se metaboliza en el hígado y otros tejidos por acción de la COMT. Es un sustrato relativamente malo para la MAO, por lo que la duración de acción es un poco más prolongada que la de la adrenalina (1-2 horas), pero aún así, sigue siendo breve.
    Hoy en día estos fármacos, casi no se usan en el tratamiento del asma por el advenimiento de los agonistas de adrenoreceptores beta2 selectivos, los cuales son eficaces por vía oral, de mayor duración de acción y con selectividad beta2 lo que determina menor probabilidad de efectos adversos.
     
    FARMACOS BETA 2 SELECTIVOS
    Estos fármacos son los simpaticomiméticos más usados para el tratamiento del asma en la actualidad.
    En general, poseen una mayor selectividad por el receptor beta 2 adrenérgico, mejor cinética, mayor duración de acción y menores efectos secundarios.
    1. ISOETARINA
    Fue el primero de los agentes con selectividad por los beta 2 receptores. Como el isoproterenol, es una catecolamina de acción corta. Se emplea en forma de aerosol, pero su acción breve la hace menos popular que otros agentes selectivos
  • METAPROTERENOL
    		•
    Es un análogo del isoproterenol, con una acción moderadamente prolongada. La presencia de grupos hidroxilo en la posición meta del ciclo bencénico, otorga resistencia a la degradación por la COMT y proporciona una mayor selectividad para los receptores beta 2, aunque tal vez, lo sea menos que el albuterol o la terbutalina.
    Puede ser administrado por vía oral o por inhalación.
    Por inhalación, sus efectos se producen en un plazo de minutos y persisten durante varias horas.
    Por vía oral, su acción se inicia con mayor lentitud pero sus efectos duran de tres a cuatro horas.
    Sus efectos adversos principales son, temblor del músculo esquelético, nerviosismo y debilidad ocasional.
  • TERBUTALINA
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    Posee una selectividad para los receptores beta 2 levemente mayor, que los dos fármacos anteriores.
    No es un buen sustrato para la metilación de la COMT, por lo que es eficaz por vía oral, también puede administrarse por vía subcutánea o por vía inhalatoria.
    Por vía oral, el efecto se inicia en 1-2 horas y dura aproximadamente 8 horas. Por vía subcutánea, el efecto se inicia aproximadamente en 20 minutos y dura 6 horas y por vía inhalatoria el efecto se inicia en pocos minutos, persistiendo por 6 horas aproximadamente.
    Sus efectos adversos son similares a los producidos por el metaproterenol.
  • ALBUTEROL (SALBUTAMOL)
    		•
    También es un agente beta2 adrenérgico, relativamente selectivo.
    Se dá por inhalación o por vía oral.
    Inhalado, produce broncodilatación importante en plazo de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4 horas.
    Por vía oral, su acción puede persistir hasta por 8 horas
    En dosis de igual efecto broncodilatador, el albuterol causa menos efectos cardíacos que el isoproterenol.
  • PIRBUTEROL
    		•
    Es un agonista beta2 selectivo que, desde el punto de vista estructural es muy parecido al albuterol.
    Se administra solo por vía inhalatoria.
     
    6.BITOLTEROL
    Este agonista b 2 adrenérgico es un profármaco, el cual es hidrolizado por los esterasas del pulmón y de otros tejidos a su forma activa: colterol. También se administra por vía inhalatoria. 
    Tiene un comienzo de acción relativamente breve y puede generar un período más largo de broncodilatación útil, en comparación con los demás, tal vez porque debe transformarse en colterol en los pulmones antes de proseguir su metabolismo.
    Sin embargo su sabor desagradable ha desalentado su utilización.
  • FENOTEROL
    		•
    Por inhalación inicia su actividad pronto y su efecto broncodilatador dura aproximadamente 2-3 horas.
    También se ha utilizado ampliamente para demorar o evitar el parto prematuro.
  • RITODRINA
    		•
    Es un agonista beta 2 selectivo, que se desarrolló de manera específica para emplearse como relajante uterino. No obstante, sus propiedades farmacológicas son muy similares a las de otros fármacos este grupo.
    La ritodrina se administra por vía intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de parto prematuro. Si dá buenos resultados, se instituye a continuación tratamiento por vía oral con este compuesto. 
    Entre los agonistas b 2 selectivos más recientes se incluyen:
    FORMOTEROL y SALMETEROL
    Ambos fármacos son altamente selectivos y potentes.
    Tienen un mayor tiempo de acción (12 horas o más) respecto a los fármacos anteriores, lo que posiblemente se debe una alta solubilidad en lípidos más que a resistencia al metabolismo. 
    El formoterol produce broncodilatación importante a los pocos minutos de inhalado, mientras que el salmeterol inicia sus efectos con lentitud relativa tras la inhalación, de modo que no es adecuado por si solo para el pronto alivio de las crisis agudas de broncoespasmo. Produce una broncodilatación de al menos 12 horas luego de la inhalación de una dosis farmacológica terapéutica. Esta larga duración del efecto, lo hace particularmente útil o apropiado en pacientes con asma nocturna en los cuales logra mejorar la calidad del sueño.
    CLENBUTEROL Y TULOBUTEROL
    También producen una mayor duración del efecto broncodilatador (12 horas), lo que permite su administración BID y un mejor control del asma nocturna.
     
    H. Vías de administración de los agonistas b 2 adrenérgicos
    ¨ Vía inhalatoria
    En el tratamiento del asma, la mejor vía de administración para los fármacos agonistas beta 2 selectivos, es la vía inhalatoria y los dos tipos de dispositivos utilizados en la terapéutica con aerosol son los inhaladores de dosis medida y los nebulizadores.
    En teoría, este procedimiento debe generar, una concentración local alta en los pulmones, con poca difusión a nivel sistémico, una respuesta terapéutica muy rápida, en general en minutos, y debe mejorar en grado notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo los efectos adversos a nivel general.
    Dado que en la fisiopatología del asma únicamente están afectadas las vías respiratorias, son importantes las ventajas teóricas de los aerosoles con efectos sistémicos limitados.
    Al utilizar esta vía en la administración de fármacos, incluso en circunstancias ideales, se asienta en los pulmones únicamente una pequeña fracción de la droga en aerosol (2-10% de modo característico), el resto se deglute. Por tal razón, para que surjan mínimos efectos sistémicos, un medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en las vías gastrointestinales o ser inactivado a muy breve plazo durante su primer paso por el hígado. Aún más, toda maniobra que ocasiona mayor porcentaje de depósito en los pulmones y menor fracción del fármaco que llega a las vías gastrointestinales debe mejorar el índice terapéutico.
    El tratamiento satisfactorio con aerosol requiere que cada paciente domine la técnica de administración de la droga. La cuidadosa demostración de la técnica de inhalación por parte del médico, enfermera o educador del paciente es imperativa y a menudo requiere esfuerzos reiterados, ya que muchos pacientes, en particular los niños y ancianos no utilizan técnicas óptimas, a menudo por instrucciones inadecuadas o insuficientes.
    También debe explicársele al paciente, que no debe rebasar la dosis recomendada (número de aplicaciones), ya que esto intensificará los efectos adversos y que, durante los lapsos en que sus síntomas se agravan, no debe automedicarse, ya que la falta de respuesta al inhalador indica la necesidad de una terapia alternativa y no el aumento de las dosis máximas del inhalador.
    § Vía Oral
    la administración oral de estas sustancias para obtener broncodilatación tiene un mayor riesgo de producir efectos adversos.
    Hay dos situaciones en que se utilizan a menudo los agonistas b -adrenérgicos orales:
    En primer lugar, los niños de corta edad (menores de 5 años) que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las vías respiratorias, toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe.
    En segundo término, en algunos individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, además de los inconvenientes que para ellos tiene el uso del inhalador.
    En tales casos, la ingestión de agonistas adrenérgicos beta2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos es mayor la frecuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos orales que en los niños.
    ª Vía parenteral
    Solo debe ser reservada para las emergencias.
    1. Efectos adversos de los simpaticomiméticos
    Son el resultado de la actividad excesiva de los receptores adrenérgicos, es decir, estos efectos se deben principalmente a la extensión de las acciones farmacológicas y los sistemas más involucrados son el cardiovascular y nervioso central.
    Con relación al aparato cardiovascular, los efectos adversos principales cuando se usan estos agentes, se deben a estimulación de los receptores a 1 y b 1 adrenérgicos. Incluyen, elevaciones notables de la presión arterial, lo que puede provocar hemorragia cerebral o edema pulmonar. El aumento del trabajo cardíaco puede precipitar una angina grave o infarto del miocardio. También con frecuencia, los simpaticomiméticos betaestimulantes provocan taquicardia y lo más importante pueden causar arritmias ventriculares graves. El riesgo de estos efectos es mayor para pacientes con arteropatía coronaria de base o arritmias preexistentes.
    En relación al sistema nervioso central, puede presentarse sensación de inquietud, aprensión, ansiedad, irritabilidad e insomnio.
    Estos efectos adversos, por supuesto son más probables cuando se usan agonistas adrenérgicos no selectivos, y por cualquier otra vía que no sea la inhalatoria. 
    Cuando se utiliza la vía inhalatoria y se administra agonistas b 2 selectivos, el efecto adverso más frecuente es el temblor o tremor del músculo estriado. Por lo general, se desarrolla tolerancia a este efecto; no está claro si la tolerancia manifiesta desensibilización de los receptores b 2 del músculo estriado o adaptación del sistema nervioso central.
    • Otros experimentos han demostrado que la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) puede disminuir, cuando se inicia tratamiento en pacientes con exacerbación aguda del asma. Esto puede deberse a dilatación vascular pulmonar inducida por el fármaco, lo cual da por resultado aumento de la desigualdad entre ventilación y perfusión. Sin embargo, este efecto suele ser leve y transitorio. Puede ser necesario oxígeno suplementario si la PaO2 inicial disminuye de manera notable, o si ocurre una gran disminución durante el tratamiento con el broncodilatador.
    Este efecto puede presentarse con mayor frecuencia cuando el fármaco se administra por vía inhalatoria.
    Tolerancia: Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos de los agonistas b adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo. La administración prolongada de estos fármacos, genera regulación decreciente de los receptores beta en algunos tejidos y disminución de las reacciones farmacológicas. Algunos estudios han demostrado solo un leve en la respuesta del músculo liso de las vías respiratorias a la estimulación beta, después de tratamientos prolongados con agonistas beta. Otros estudios, evidencian pruebas de que el empleo regular de agonistas beta2 selectivos, puede producir incremento en la hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. 
    Otro estudio controlado, bien diseñado, demostró que el uso regular de Formoterol inhalado, se relacionó con un ligero empeoramiento de los síntomas asmáticos y de la reactividad bronquial cuando se comparó con el uso del agente solo, en una base de "cuando fuera necesario".
    Aparentemente, la tolerancia no representa un problema clínico mayor, en la mayoría de los asmáticos que no exceden la dosificación recomendada de agonistas b adrenérgicos durante períodos prolongados.
     
    • Cuando se administran por vía parenteral, estos fármacos pueden incrementar las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma y disminuir la concentración de potasio.
    En algunos pacientes diabéticos la hiperglucemia empeora cuando se utilizan estos fármacos y la reducción de la concentración de potasio puede tener importancia en los pacientes cardiópatas y en particular los que toman glucósidos cardíacos y diuréticos.
    • Uso de agentes b 2 adrenérgicos y riesgo de muerte
    Los resultados de diversos estudios epidemiológicos sugieren una posible relación adversa entre el empleo prolongado de agonistas b adrenérgicos y la muerte o el peligro grave de ésta, a causa del asma.
    Aunque no se ha podido encontrar asociación alguna entre, el riesgo de muerte por asma y el uso de agonistas beta, cuando se requiera el empleo regular de estos fármacos durante períodos prolongados, debe considerarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o alternativo, como coricosteroides por inhalación.
    Se debe recordar que los efectos adversos de este grupo de fármacos son menos probables cuando se utilizan agonistas b 2 selectivos y se aplican por inhalación, que cuando el fármaco es no selectivo y se administra por vía oral o parenteral.
    En general, los agonistas de los receptores b 2 adrenérgicos son broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran en dosis y por la vía que eviten los efectos adversos sistémicos.
    J. Interacciones farmacológicas
    El agregado de aminofilina al tratamiento de dosis máximas de b agonistas inhalatorio, no mejora la respuesta de broncodilatación.
    Los glucocorticoides parecen restaurar la sensibilidad de los receptores beta, cuando se ha producido subsensibilidad en el tratamiento crónico con agonistas b adrenérgicos, mejorando la respuesta a los mismos.
     
     
    ANTICOLINERGICOS
     
    INTRODUCCION
    El sistema nervioso parasimpático juega un importante papel en la regulación del tono bronquial motor.
    Las fibras vagales hacen sinapsis con los receptores nicotínicos y muscarínicos M1 de los ganglios parasimpáticos, ubicados en las vías respiratorias y los activan; las fibras postganglionares cortas descargan acetilcolina que actúa sobre los receptores muscarínicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias. Las glándulas submucosas están inervadas también por las neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de manera predominante. Esta estimulación origina: - Contracción de la musculatura lisa bronquial.
    • Secreción de las glándulas submucosas.
    Un grupo diverso de estímulos genera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que contribuye a la broncoconstricción. 
    Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. 
    Su eficacia terapéutica dependerá de hasta que punto el reflejo colinérgico bronconstrictor contribuya al broncoespasmo total presente en el cuadro clínico y al parecer la participación de las vías parasimpáticas en las respuestas broncoespásticas varía entre las personas, además, debemos recordar que en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores frente a los cuales los anticolinérgicos son ineficaces.
    Tiempo atrás, el tratamiento con anticolinérgicos específicamente con la Atropina, fue la piedra fundamental en el tratamiento del asma. 
    Sin embargo, la atropina produce espesamiento de las secreciones bronquiales e inhibe la depuración mucociliar, lo cual puede agravar el asma. Debido a esto, a los efectos colaterales sistémicos y a la introducción de los agonistas b adrenérgicos, el tratamiento con anticolinérgicos casi se extinguió. 
    Actualmente, el tratamiento anticolinérgico de la patología respiratoria se ha renovado, en gran parte debido, al mejor conocimiento del papel de las vías parasimpáticas en el broncoespasmo de algunos asmáticos y a la introducción del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinérgico cuaternario, que posee mejores propiedades farmacológicas que los fármacos previos.
    1. AGENTES ESPECIFICOS
    1. Bromuro de ipratropio
    1.a. Mecanismo de Acción: Inhibe competitivamente el efecto de la acetilcolina en los receptores muscarínicos. En las vías repiratorias, la acetilcolina es liberada de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarínicos pueden bloquear de manera eficaz la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el aumento en la secreción de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal.
    1.b. Farmacocinética: Por ser un derivado cuaternario de la atropina, se absorbe muy mal y de manera errática cuando se administra por vía oral.
    No penetra con facilidad las membranas, por ejemplo: conjuntiva, barrera hematoencefálica, etc.
    Se administra por vía inhalatoria, donde ejerce un efecto broncoselectivo: sus acciones se confinan casi por completo a la boca y las vías respiratorias. Menos del 1% atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables ( se puede describir como una forma tópica de atropina). 
    La escasa proporción absorbida desaparece del plasma con una vida media de casi 3 horas.
    Se elimina por las heces.
    Después de la inhalación, suelen desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30-90 minutos y los efectos importantes pueden persistir durante más de 4 horas.
    1.c. Acciones Farmacológicas: Como ya se ha mencionado, cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus acciones se limitan casi por completo a la boca y a las vías respiratorias. Incluso, cuando se administra en cantidades muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cambios o ninguno en otros órganos o sistemas. 
    A nivel de las vías respiratorias el bromuro de ipratropio produce broncodilatación, inhibe la secreción bronquial pero no tiene acción sobre la depuración mucocociliar ( a diferencia de la atropina).
    Esta broncodilatación es más lenta y menos intensa que la producida por los agonistas beta adrenérgicos.
    1.d. Efectos Adversos: Son poco frecuentes debido a su poca absorción, pero serían los mismos de la atropina: taquicardia, xerostomía, visión borrosa, constipación, retención urinaria, etc., si se llegaran a presentar, pero recordar la poca probabilidad de que éstos se produzcan con este agente.
    USOS CLINICOS
    La principal aplicación clínica del bromuro de ipratropio está en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Es menos eficaz en la mayoría de los pacientes asmáticos. Existe la combinación de bromuro de ipratropio y agonistas b 2 adrenérgicos (fenoterol), lo cual genera una broncodilatación un poco mayor y más duradera que la administración de uno u otro fármaco solo, en el asma " intercrítica" o basal.
    En la broncoconstricción aguda es más eficaz la combinación antes mencionada que cualquier compuesto solo y más adecuada que administrar simplemente una dosis mayor de agonista b 2 adrenérgico.
    El bromuro de ipratropio se expende en inhaladores de dosis medidas y en solución para nebulizador. 
    La mezcla de bromuro de ipratropio y fenoterol (Berodual â ) se expende en inhalador de dosis medidas.
     
     
    METILXANTINAS
     
    INTRODUCCION
    Las metilxantinas son alcaloides obtenidos de plantas de distribución geográfica muy amplia. Las más importantes son: - La cafeína
    • la teofilina y
  • la teobromina
    		•
    Químicamente, la cafeína, la teofilina y la teobromina son xantinas metiladas.
    La xantina misma es dioxipurina. La cafeína es la 1,3,7 trimetilxantina; la teofilina es la 1,3 dimetilxantina y la teobromina es la 3,7 dimetilxantina.
    Las metilxantinas están contenidas en el té ( una taza de té contiene aproximadamente 50 mg de cafeína y 1 mg de teofilina), en el café (una taza contiene de 65 a 175 mg de cafeína), en la cocoa (una taza contiene 250 mg de teobromina y 5 mg de cafeína), en el chocolate (una barra de 30 g puede tener 25 mg de cafeína por onza) y en las bebidas tipo cola (360 ml de cualquier bebida tipo cola: pepsi-cola, coca-cola, brown-cola, tiene aproximadamente de 40 a 50 mg de cafeína).
    Desde el punto de vista terapéutico, solo la teofilina y sus sales: aminofilina y oxtrifilina son usadas como broncodilatadores.
    1. MECANISMO DE ACCION
    Se han propuesto diversos mecanismos para explicar los efectos fisiológicos y farmacológicos de las xantinas, entre los cuales tenemos:
    • Inhibición de la fosfodiesterasa.
  • Efectos directos en la concentración de calcio intracelular.
    		•
  • Acciones indirectas en las cifras de calcio intracelular por hiperpolarización de la membrana celular
    		•
  • El desacoplamiento del calcio intracelular aumenta con los elementos contráctiles del músculo.
    		•
  • ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES DE ADENOSINA.
    		•
  • Durante muchos años se consideró que el principal mecanismo de acción de la teofilina y compuestos relacionados, era la inhibición de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permitía la acumulación del AMPc dentro de las células del músculo liso bronquial. Se dice que el incremento del AMPc intracelular causaría: broncodilatación, vasodilatación e inhibición de la liberación de mediadores. 
    		•
  • Este efecto se pudo demostrar "in vitro" a altas concentraciones, pero, no es seguro que se logren concentraciones suficientemente altas "in vivo" para inhibir la fosfodiesterasa. Por otra parte, varios derivados de la teofilina, con una potente acción inhibidora de la fosfodiesterasa son broncodilatadores poco eficaces.
    		•

     
    • Investigaciones recientes se concentran sobre la capacidad de las metilxantinas para modificar los mecanismos de secuestro intracelular y extrusión de calcio, sin que existan resultados definitivos.
  • Otro mecanismo propuesto es, la inhibición de receptores de superficie celular para la adenosina. Estos receptores modulan la actividad de la adenilciclasa y se ha demostrado que la adenosina ocasiona la contracción del músculo liso aislado de las vías respiratorias y estimula la liberación de de histamina a partir de células presentes en el pulmón.
    		•
    Estos efectos son antagonizados por la teofilina, un agente que por lo general se considera un antagonista universal de los receptores de adenosina en la superficie celular. Sin embargo, también se ha demostrado, que los derivados de xantina sin propiedades antagonistas de la adenosina (por ejemplo, enprofilina) pueden ser más potentes que la teofilina par inhibir la broncoconstricción en personas asmáticas. 
    A pesar de esta última consideración, un cúmulo importante de datos sugieren que, el antagonismo del receptor de adenosina constituye el factor de mayor importancia que explica casi todos los efectos farmacológicos de las metilxantinas, a las dosis que se usan en terapéutica, o que se consumen en bebidas que contienen xantinas.
    1. FARMACODINAMICA DE LAS METILXANTINAS
    Las metilxantinas tienen efectos en sistema nervioso central, músculo esquelético, riñones así como en el músculo liso.
    De lo tres agentes, la teofilina es el más selectivo en sus efectos en el músculo liso, en tanto que la cafeína tiene efectos más notables en el sistema nervioso central. La teobromina es la menos activa de de los tres agentes, por lo que casi ha desaparecido de la terapéutica.
    1. Efectos en el Sistema Respiratorio
    Las metilxantinas producen: - Relajación del músculo liso bronquial, en especial, cuando ha sido contraído en forma experimental por un espasmógeno o en el asma clínica. Esta broncodilatación constituye la principal acción terapéutica de las metilxantinas. A este efecto no se desarrolla tolerancia.
    • Inhibición de la liberación de histamina del tejido pulmonar inducida por el antígeno.
  • Se desconoce su efecto en el transporte mucociliar.
    		•
    1. Efectos en el Sistema Nervioso Central
    La teofilina y la cafeína son potentes estimulantes del sistema nervioso central. De modo tradicional, se ha considerado que la cafeína es la más potente de las metilxantinas, sin embargo, la teofilina ocasiona una estimulación del S.N.C. más profunda y quizá más peligrosa que la cafeína. 
    A dosis baja, la ingestión de cafeína (no se ha investigado con dosis bajas de teofilina) produce: - menos cansancio.
    - menos fatiga.
    • menos somnolencia.
  • Un flujo de ideas más claro y rápido. 
    		•
  • Mantiene el esfuerzo intelectual.
    		•
    En general, aumenta el estado de alerta mental. La cafeína mejora la capacidad de hacer trabajo intelectual sostenido y disminuye el tiempo de reacción. Sin embargo, puede deteriorar tareas que entrañan coordinación muscular fina y precisión cronométrica o habilidades en las operaciones aritméticas.
    A medida que se incrementan las dosis de metilxantinas, se producen signos evidentes de estimulación progresiva del sistema nervioso central, que incluyen: - Nerviosismo.
    • angustia.
  • Temblor.
    		•
  • Inquietud.
    		•
  • Insomnio
    		•
  • Hiperestesia.
    		•
    Y a dosis todavía más altas, surgen convulsiones focales y generalizadas.
    El nerviosismo y el temblor son los efectos colaterales principales en personas que toman grandes dosis de aminofilina para el asma y en personas inusualmente sensibles, la cafeína contenida en algunas bebidas, por ejemplo 100 mg en una taza de café, es suficiente para producir nerviosismo e insomnio.
    Las metilxantinas también estimulan centros repiratorios bulbares. Al parecer, incrementan la sensibilidad de los centros bulbares a las acciones estimulantes del CO2y aumentan el volumen respiratorio por minuto, con cualquier cifra de PCO2 alveolar. Esta acción es particularmente notable en estados patológicos como la respiración de Cheyne-Stokes y la apnea de los neonatos pretérmino y cuando hay depresión respiratoria por efecto de medicamentos como los opioides.
    Las metilxantinas pueden producir náuseas y vómitos por acciones a nivel del sistema nervioso central (estimulación del centro del vómito, a nivel del bulbo) al menos en forma parcial.
    1. Efectos Cardiovasculares
    • CORAZON:
    Las metilxantinas a dosis terapéuticas, originan incrementos moderados en la frecuencia cardíaca y cambios en los parámetros cardíacos, congruentes a un incremento en la fuerza contráctil y una menor precarga, lo que condiciona un incremento del volumen minuto cardíaco y del trabajo cardíaco.
    En sujetos normales, cualquier incremento en el gasto cardíaco quizá sea breve y luego seguido por una disminución muy por debajo del nivel inicial. Sin embargo, en personas con insuficiencia cardíaca, la presión venosa inicialmente es bastante alta, en consecuencia, la estimulación cardíaca y la disminución de la presión venosa generados por la teofilina hacen que aumente en grado notable el gasto cardíaco, situación que persiste durante 30 minutos o más.
    A concentraciones mayores, la teofilina y la cafeína ocasionan taquicardia neta, los individuos sensibles pueden sufrir otras arritmias como contracciones ventriculares prematuras. También pueden surgir arritmias en personas que consumen bebidas cafeinadas en exceso. Sin embargo, al parecer, es muy pequeño el peligro de inducir arritmias en sujetos normales y se sabe que las personas con cardiopatía isquémica o arritmias ventriculares preexistentes toleran cantidades moderadas de cafeína sin mostrar incremento notable en la frecuencia de arritmias.
    • VASOS:
    A grandes dosis estos agentes también relajan el músculo liso vascular, excepto en los vasos sanguíneos cerebrales, donde causan contracción. Esta vasodilatación conlleva a : - Disminución de la precarga.
    • Incremento del flujo sanguíneo coronario.
  • Disminución modesta de la resistencia vascular periférica con disminución discreta de la presión arterial diástólica y un aumento también discreto de la presión arterial sistólica sin cambios importantes en la presión arterial media. Pero cuando las metilxantinas se administran por vía intravenosa en forma rápida pueden precipitar intensa hipotensión arterial, al igual que bradicardia y paro cardíaco por acción vagal.
    		•
    Sin embargo, el consumo normal de café y otras bebidas que contienen metilxantinas suele aumentar ligeramente la resistencia vascular periférica y la presión arterial, probablemente debido a la liberación de catecolaminas.
    1. EFECTOS EN EL RIÑON
    Las metilxantinas y en especial la teofilina incrementan la producción de orina y los patrones de mayor excreción de agua y electrolitos son muy similare a los observados con los diuréticos tiazídicos. Los mecanismos fundamentales aun no están aclarados. Se ha observado que la teofilina incrementa la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal, particularmente en la médula renal en estudios con animales. Sin embargo, en seres humanos normales al parecer inhibe la reabsorción de solutos en la porción proximal de la nefrona y el segmento de dilución sin cambiar apreciablemente la filtración glomerular y el flujo sanguíneo total por dichos órganos. La teofilina no genera efectos adicionales en presencia de furosemida. A diferencia de ello, la administración de aminofilina ocasiona excreción renal adicional de sodio, cloro y potasio en personas con insufuciencia cardíaca congestiva, durante el tratamiento a base de diuréticos tipo furosemida.
  • EFECTOS EN EL MUSCULO ESQUELETICO
    		•
    La cafeína y en menor grado la teofilina mejoran la capacidad para realizar trabajo muscular en seres humanos. A concentraciones terapéuticas estos metilxantinas mejoran la contractilidad del diafragma y disminuyen la fatiga de dicho músculo en seres humanos normales y en individuos con neumopatía obstructiva crónica. No se conoce el mecanismo exacto, lo que si se observa es que los mismos pueden contribuir a mejorar la función ventilatoria y disminución de la sensación de disnea en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
  • EFECTOS EN EL TUBO DIGESTIVO
    		•
     
    Las metilxantinas estimulan la secreción tanto de ácido gástrico como de enzimas digestivas.Sin embargo, aun el café descafeinado tiene un potente efecto estimulante en la secreción, lo cual significa que el secretagogo principal del café no es la cafeína.
     
    1. FARMACOCINETICA
    La teofilina es solo ligeramente soluble en agua, de manera que se ha administrado con una diversidad se sales que contienen como base, cantidades variables de teofilina.
    Las dos sales que se utilizan con mayor frecuencia son, la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilina más etilenodiamina y se puede administrar por vía intravenos y la oxtrifilina, que contiene 64% en peso de teofilina mas colina y se administra por vía oral.
    Se han mejorado las preparaciones de teofilina, por ejemplo, tenemos la teofilina anhidra en forma microcristalizada en la cual el aumento en el área superficial, facilita la solubilización para lograr una absorción completa y rápida por vía oral. Además, se dispone de varios preparados de liberación sostenida que pueden producir concentraciones sanguíneas terapéuticas de teofilina por 12 horas. Estas preparaciones ofrecen la ventaja de una administración menos frecuente (dos veces al día), menor fluctuación de las concentraciones sanguíneas de teofilina y en muchos casos, un tratamiento más eficaz del broncoespasmo nocturno.
    Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de teofilina, pero no limitan la magnitud de la misma.
    En el caso de los preparados de liberación sostenida, el alimento puede disminuir la biodisponiblilidad de dicha xantina que se encuentra en algunos productos, pero puede aumentar en otros.
    Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. Tienen un volúmen de distribución promedio de 0,5 L/Kg y a concentraciones terapéuticas se unen a proteinas plasmáticas en un 60% en promedio.
    Se eliminan por metabolismo hepático principalmente; en la orina se expulsan sin modificaciones menos del 15% y 5% de teofilina y cafeína administradas respectivamente. Se observa una enorme variación interindividual, en la velocidad de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambientales.
    En casi todos los pacientes, el medicamento se elimina por una cinética de primer orden, dentro del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más altas, se manifiesta una cinética de orden cero, lo cual prolonga la disminución de las concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos.
    Entre los valores que influyen en la velocidad de eliminación de la teofilina, y por lo tanto en su vida media plasmática tenemos:
    1. La edad: en prematuros, recién nacidos y ancianos es muy lenta la excreción de este agente, (lo que requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en niños de 1 a 4 años y adolescentes hasta los 21 años, en donde la vida media de la teofilina es mucho menor debido al aumento de la depuración de esta metilxantina.
    De acuerdo a la edad, la vida media de la teofilina es la siguiente:
    Prematuros: 20-36 horas
    Recién nacidos: 14-58 horas
    De un mes a un año: 5,6 horas
    De uno a cinco años: 1,4-8 horas
    Adultos: 8-9 horas
  • La dieta: las personas que ingieren dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en proteínas, tienen acelerada la depuración de la teofilina por inducción de enzimas hepáticas, de manera que se debe aumentar la dosis del fármaco en estos pacientes.
    		•
    En el caso contrario, dietas pobres en proteínas y ricas en carbohidratos al igual que en las personas que ingieren dietas ricas en metilxantinas la vida media de este agente se prolonga, lo que significa que a estas personas se les debe administrar dosis menores del mismo.
  • La eliminación de la teofilina: también es influida por la presencia de otros fármacos o por la propia enfermedad.
    		•
    Por ejemplo, aumenta casi el doble la excreción de la teofilina durante la administración de fármacos inductores del metabolismo hepático (fenobarbital, fenitoína, etc.); fumar cigarrillos (más de 10 cigarros al día) o consumir rifampicina, isoniacida o anticonceptivos orales, ocasiona incrementos menores pero apreciables en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de ello, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibióticos macrólidos como la erotromicina o troleandomicina, al igual que otros fármacos como propanolol, alopurinol, diltiacem y ciprofloxacina.
    La vida media de la teofilina puede ser muy duradera en individuos con cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, congestión pulmonar aguda o alcoholismo. Se han observado valores que rebasan las 60 horas y por lo tanto, prolongación de su acción.
    Los glucocorticoides no ejercen un efecto significativo obre la eliminación hepática de la teofilina.

     
     
     
     
    FACTORES QUE AFECTAN LOS NIVELES PLASMATICOS DE TEOFILINA
    INCREMENTAN
     
     

    EDAD: 

    Prematuros

    Recién nacidos

    Ancianos
     
     

    DIETA: 

    Rica en Carbohidratos

    Rica en metilxantinas

    Pobre en proteínas
     
     

    FARMACOS:

    Cimetidina

    Eritromicina

    Troleandomicina

    Ciprofloxacina

    Propranolol

    Alopurinol

    Diltiacem
     
     

    ENFERMEDADES:

    Hepatopatías

    Obesidad

    Ins. Cardíaca

    EBOC

    Alcoholismo

    		 DISMINUYEN
     
     

    EDAD: 

    1-21 años
     
     
     
     
     
     

    DIETA: 

    Rica en proteínas

    Pobre en carbohidratos

    Ingestión de carne asada con carbón
     
     

    FARMACOS:

    Fenobarbital

    Fenitoína

    Carbamacepina

    Rifampicina

    Isoniacida

    ACO

    Isoproterenol
     
     

    CONSUMO DE CIGARRILLOS

    (Más de 10 al día)

     
     
    Dada la gran variación interindividual en el metabolismo de la teofilina y debido a que tanto su eficacia como su toxicidad dependen de la concentración plasmática, la determinación de la teofilina presente en plasma es una parte integral de la terapia.
    Usualmente la broncodilatación se logra con niveles plasmáticos de la droga entre 10 y 20 m g/ml.
    Una concentración sérica de teofilina de 10 y 20 m g/ml se correlaciona con una eficacia óptima.
     
    RANGO TERAPEUTICO Y TOXICO DE LA TEOFILINA
    CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA  EFECTO CLINICO
    0-5 Ineficaz
    5-10 Niveles eficaces en algunos casos moderados
    10-15 Buena eficacia con buena tolerancia
    15-20 Puede aumentar la eficacia, pero es posible la aparición de reacciones adversas
    20-30 No aumenta más la eficacia pero si la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas.
    > 30 Efectos tóxicos frecuentes graves y a veces mortales

     
     
    En vista del margen muy estrecho que existe entre los efectos terapéuticos y tóxicos es imperativa la individualización de la dosis de teofilina.
    El uso de preparados de acción prolongada y liberación lenta ha mejorado este aspecto debido a las concentraciones más uniformes de la liberación de teofilina que aportan una concentración plasmática más constante con una variación menos acentuada entre el pico y el valle. Al respecto es importante no cambiar de un preparado a otro porque pueden producirse significativas diferencias en las características de absorción entre preparados de distintos fabricantes.
    1. USOS CLINICOS DE LAS METILXANTINAS
    • ASMA BRONQUIAL: la teofilina ha sido eficaz como broncodilatador en asmáticos y se le consideró alguna vez como fármaco de primera elección; en la actualidad ocupa un sitio menos importante tal vez por los pocos beneficios que produce, su pequeña ventana terapéutica y la necesidad de efectuar mediciones seriadas de las cifras del medicamento en sangre. Además, conforme se corrobora la mayor eficacia de los simpáticomiméticos por inhalación para el asma agudo y de los antiiflamatorios inhalados para el asma crónico, su importancia disminuye más.
     
    La teofilina se considera ahora un agente terapéutico auxiliar, aunque importante para aquellos pacientes asmáticos cuyo estado no se controla con facilidad con el uso de cromoglicatos o corticoides inhalados complementados con un simpaticomimético b 2 selectivo inhalatorio. 
    Algunos asmáticos crónicos se benefician del control de los síntomas nocturnos al usar preparados de teofilina de liberación lenta.
    Las metilxantinas también se las ha empleado para combatir la fatiga del diafragma en pacientes con enfermedad obstructiva crónica o después de una cirugía abdominal.
    También se usan para mitigar los episodios apneicos en los niños pretérmino y se las ha utilizado en combinación con alcaloides del cornezuelo de centeno para tratar la migraña.
     
    1. EFECTOS TOXICOS DE LAS METILXANTINAS
    Como ya se ha mencionado, las dosis terapéuticas y tóxicas de la teofilina varían considerablemente entre las distintas personas. Incluso en concentraciones terapéuticas (15 m g/ml) pueden causar algunas molestias gastrointestinales como diarrea, naúsea, vómito, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en algunas personas, resultando más comunes a concentraciones mayores de 20 m g/ml.
    El sistema nervioso central y el cardiovascular pueden sufrir severos efectos tóxicos que pueden presentarse con concentraciones plasmáticas solo el doble de la concentración terapéutica usual. La estimulación del sistema nervioso central es reflejada por una creciente irritabilidad e hiperexcitabilidad que puede extenderse dando convulsiones generalizadas. 
    Los efectos tóxicos cardíacos son arrítmias y en casos extremos, colapso circulatorio. También puede presentarse un marcado aumento de la temperatura corporal.
    En el caso de la administración intravenosa de aminofilina, es importante inyectar el medicamento con lentitud, en un lapso de 20 a 40 minutos para que no se soberpasen las concentraciones plasmáticas de los límites establecidos y surjan síntomas tóxicos profundos.
     
    EFECTOS TOXICOS DE LA TEOFILINA
     
    Leves (> 20 m g/ml)
    Graves (> 40 m g/ml)
    Gastrointestinales
    • Vómitos 
    • Diarrea 
    • Náuseas 
    • Molestias abdominales
  • Vómitos en poso de café 
  • Deshidratación
    		•
    SNC
    • Vómitos 
    • Irritabilidad 
    • Nerviosismo 
    • Intranquilidad 
    • Insomnio
  • Cuadros maníacos 
  • Alucinaciones 
  • Convulsiones 
  • Coma 
  • Hipertermia
    		•
    Cardiovascular
    • Taquicardia
  • Arritmias 
  • Colapso circulatorio
    		•
    1. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
    • Recordar que la eliminación de las metilxantinas, específicamente de teofilina, es influida por la presencia de otros fármacos, inhibidores o estimulantes del metabolismo hepático (ver farmacocinética) que pueden ocasionar concentraciones tóxicas o subterapéuticas de teofilina.
  • La asociación de teofilina + agonistas b 2 adrenérgicos inhalados ha demostrado en varios estudios no mejorar la función pulmonar ni reducir los síntomas de los enfermos pero si un mayor riesgo de efectos tóxicos.
    		•

     
     
    Bibliografía
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